Schwerpunktthema

Die systematische Evaluation medizinischer Interventionen am Beispiel Erythropoietin bei Tumoranämie

Die Diskussion um Rationierung vs. Rationalisierung von Leistungen im Gesundheitswesen ist vor allem für die Ausrichtung der Gesundheitspolitik von Bedeutung. Konkrete Evaluationen haben dabei zumeist medizinische Interventionen in der Grauzone zwischen Rationierung, d. h. dem Vorenthalten wirksamer Gesundheitsleistungen, und Rationalisierung, d. h. der Eliminierung eindeutig unwirksamer Interventionen, zum Inhalt. Als Exempel dient ein Assessment zu Erythropoietin bei Tumoranämien.

Die Ergebnisse der Behandlung Tumor-induzierter Anämien mit Erythropoietin sind teilweise unbefriedigend: Nur 50 - 60 % anämischer Tumorpatienten sprechen auf EPO an. Gleichzeitig werden in Krankenanstalten und Sozialversicherungen für onkologische Indikationen zweistellige EPO-Verbrauchszuwächse verzeichnet. Ein Assessment legt nun die wissenschaftliche Basis für einen "angemessenen" Einsatz von Erythropoietin bei Tumoranämien: Es macht Aussagen zu gesichertem und fraglichem Nutzen für Tumorpatienten.

Die Ergebnisse der Behandlung renaler Anämien mit r-HuEPO (gentechnologisch hergestelltes Erythropoietin) lösten - aufgrund der guten Ergebnisse mit 80 bis 95 %-iger Respondenz - die Erwartung aus, dass die Ergebnisse der Behandlung anderer chronischer Anämien mit Erythropoietin ähnlich erfolgreich wären. Während allerdings Anämien bei chronischen Nierenerkrankungen durch einen Mangel an Erythropoietin, d. h. monokausal, bedingt sind, sind die Ursachen für Anämien bei Krebserkrankungen vielfältiger Natur. Dementsprechend sprechen nur 50 bis 60 % der Patienten mit chronischer Anämie bei Krebserkrankung auf r-HuEpo an.

Nachdem es sich bei r-HuEPO um ein sehr kostspieliges Präparat handelt, und in Österreich wie auch in den USA r-HuEPO nicht nur in einem weitaus breiteren Indikationsrahmen als in anderen westlichen Ländern zugelassen ist, sondern auch wesentlich häufiger angewendet wird, stellen die Kostenträger zunehmend den Bedarf nach Richtlinien zum Einsatz von EPO und zur Früherkennung jener 40 - 50 % der Patienten fest, die nicht auf die r-HuEPO Gabe ansprechen.

R-HuEPO wurde in Österreich in einer lokalen Registrierung - damals noch nicht EU-Mitglied - Anfang der 90er Jahre, als einem der ersten Länder weltweit, für Tumoranämien zugelassen. Entsprechend den Vorschriften für gentechnologisch hergestellte Pharmaprodukte ist eine zentrale Registrierung bei der 1994 ins Leben gerufenen EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) notwendig. Die EMEA schränkte bislang die weitgefasste Indikation der Tumoranämien auf Anämien bei platin-hältiger Chemotherapie ein, ließ aber im Juni 2000 EPO auch für den breiteren Indikationsbereich Chemotherapie-induzierter Anämie zu. Dieser Schritt ist durch die historische Entwicklung, nicht durch die klinischen Ergebnisse zu erklären.

Anämieabklärung

Bei chronischen Nierenerkrankungen kommt es auf Grund eines Erythropoietinmangels zur Ausbildung einer renalen Anämie. Der Einsatz von gentechnologisch hergestelltem Erythropoietin ist bei chronischer Niereninsuffizienz etabliert. Im onkologischen Bereich wird Erythropoietin bei Tumoranämie bzw. bei der durch Chemotherapie induzierten Anämie eingesetzt. Ziel ist die Anhebung des Hb-Wertes und die Vermeidung von Bluttransfusionen. Der Erfolg einer Erythropoietintherapie kann durch den Anstieg des Hb- bzw. Hk-Wertes und der Erythrozytenanzahl nachgewiesen werden.

Während Erythropoietinmangel die entscheidende Ursache für die renale Anämie darstellt, sind die Ursachen der "cancer related anemia" multifaktoriell, sie sind durch die Krebserkrankung selbst und durch Chemo- und Strahlentherapie bedingt: Nur eine korrekte Anämieabklärung ist die Voraussetzung für einen gezielten und effektiven Erythropoietineinsatz.

Assessment-Methode: kritische Beurteilung der klinischen Studien

In einer systematischen Literaturanalyse (siehe Tab. 1) wurden die großen und wichtigen EPO-Studien einer kritischen Beurteilung unterzogen. Die Ergebnisse der Synthese der wissenschaftlichen Literatur wurden in einem Expertengespräch mit Hämato-Onkologen diskutiert.

Wirksamkeit von EPO: Responder und Transfusionsbedarf

Aus den vorliegenden klinischen Studien kann kein eindeutiger Unterschied in den Responderraten der einzelnen Tumorerkrankungen festgestellt werden. Nur in sehr kleinen Studien wurden verschiedene Tendenzen beobachtet. Gute Chancen auf Respondenz haben allerdings Patienten mit stabilem Krankheitsbild.

Erwiesen ist auch, dass ein gesteigerter Hb-Wert Einfluss auf die Lebensqualität anämischer Tumorpatienten hat: Durch die Erythropoietingabe wird bei Respondern ein gleichbleibender Hb-Spiegel erzielt. Dadurch wird das Kardinalsymptom der Anämie, die Fatigue, beseitigt / gelindert.

Früherkennung von Non-Respondern

Bisher liegt kein wissenschaftlich anerkanntes Vorhersagemodell vor. Es gibt in den vorliegenden klinischen Studien kontroversielle Aussagen bezüglich bestimmter Vorhersageparameter. Im klinischen Alltag wird 4 Wochen nach Erythropoietintherapiebeginn der Hb-Wert bestimmt und so ein eventueller Therapieerfolg nachgewiesen. Der Hb-Anstieg sollte 1 g/dl betragen. Die routinemäßige Bestimmung des Erythropoietinspiegels hat sich als in der Praxis nicht relevant gezeigt.

Ökonomische Beurteilung: Nutzen

In der ökonomischen Beurteilung stehen also der Wert des Managements von Symptomen und der Wert der Lebensqualität als legitime klinische Behandlungsansätze nicht in Frage. Kontroversiell zeichnet sich aber die Fragen ab, welche PatientInnen einen Nutzen aus der Gabe von EPO gemessen an Lebensqualitäts-Parametern (z. B. Hebung des Energie-Niveaus, funktionale Eigenständigkeit im Alltag) durch EPO haben. Die großen prospektiven (Phase III und IV) Studien zeigen, dass dieser Nutzen unabhängig von der Antwort des Patienten auf die Chemotherapie ist, aber abhängig von der Schwere und Dauer der Krankheit. Dieselben Studien zeigen aber auch, dass nur etwa 50 - 60 % der Patienten auf EPO ansprechen, also einen Nutzen daraus ziehen.

Kontroverses

• Keine der großen klinischen Studien erfasst in der Messung der Lebensqualität den Aspekt, dass Transfusionen entlang der Anämietherapie mit EPO oft nicht verhindert, sondern nur reduziert werden. Dieser Aspekt der Lebensqualität - unangenehme und Zeit konsumierende Transfusionen trotz EPO - bleibt in der Literatur unanalysiert und unerwähnt.

• In Annäherung an eine ökonomische Beurteilung wird davon ausgegangen, dass Transfusionen verhindert werden und auch die damit verbundenen Risiken und Komplikationen wegfallen. Etwa 20 - 30 % der Patienten bedürfen aber weiterer Transfusionen.

• Als vollständiger Response auf EPO-Gaben wird in den analysierten Studien oft ein Hämatokrit von mindestens 38 % (oder Hb-Wert 13 - 14 g/dl), ein Teil-Response als Zunahme von 6 % Hk (oder mindestens ein Hb-Anstieg von 2 g/dl) angegeben. In den wenigen Studien, die sich mit einer Kosten-Nutzen Evaluation beschäftigen, zeigt sich, dass die Zunahme des Hämoglobin-Wertes durchschnittlich bei 2 g/dl liegt. Unter jenen 50 - 60 % als Respondenten erfassten Patienten erzielt also keineswegs jeder einen vollständigen Response.

Einer der Erstautoren einer großen klinischen Studie (Phase IV) schließt seine Reflexionen mit:

"A key item to note is that the value of EPO to cancer patients remains controversial, as does the cost-effectiveness of this agent in oncology. .... The value is probably less to patients who experience only modest increases in energy or activity levels, or may even be negative for the subset of patients who continue to require blood transfusions despite EPO" (Demetri in Jonas, Wild 2000).

EPO-Verbrauch in Österreich

Es können zwei Schlussfolgerungen gezogen werden:

• Trotz kontroversieller Therapieergebnisse kam es in den letzten Jahren zu enormen EPO-Verbrauchszuwächen (10 - 20 %),

• Neben den nephrologischen Indikationen (mit guten Ergebnissen) und onkologischen Indikationen - derzeit zugelassen für Tumoranämie - (nur mittelmäßige Ergebnisse) kommt EPO offensichtlich auch in anderen Bereichen (prächirurgische Indikationen etc.) verstärkt zum Einsatz.

Tab. 2: Erythropoietin-Kosten

Schlussfolgerung: Kontrollierter Zugang und Erfolgskontrolle

Die im Assessment vorgeschlagenen (detaillierte Maßnahmen und Richtwerte) Handlungsoptionen zu Einschränkungen von Anwendungen von Erythropoietin umfassen interne Maßnahmen der Qualitätssicherung (Auditing, Richtlinien) und externe Maßnahmen der Anwendungsüberprüfung (Controlling) und betreffen intra- wie extramurale Entscheidungsträger (Spitalserhalter und Sozialversicherungen). Eine zweistufigen Vorgangsweise erscheint zweckmäßig: Beschränkung der Anwendung auf zugelassene Indikationen, sowie Zugangs- und Erfolgskontrolle bei diesen Indikationen:

• Der Zugang zu EPO sollte jedenfalls auf die zugelassenen Indikationen - Tumoranämien - beschränkt sein.

• Innerhalb der Indikationsbereiche ist es notwendig, die Anämie genau abzuklären, Fehlindikationen auszuschließen, und Richtwerte für Beginn und Dauer der Behandlung, bzw. Kontrolle zur Respondenz sowie Abbruch der EPO-Gabe zu definieren.

• Eine Anwendungsbeobachtung, ob EPO in der verbesserten Tumor-Oxygenierung auch außerhalb klinischer Studien zum Einsatz kommt, ebenso wie eine Evaluierung zur Wirksamkeit in verschiedenen präoperativen Indikationsbereichen scheint notwendig. Es besteht die Vermutung, dass EPO in zahllosen medizinischen Bereichen fehlverwendet wird.

Evaluation medizinischer Intervention als relevantes Politikinstrument

Literatur

Littlewood, T. J.; Rapoport, B. et al., 2000: Possible relationship of hemoglobin levels with survival in anemia cancer patients receiving chemotherapy, Asco-abstract online, http://www.asco.org/.

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